低血糖を起こすおそれがあるので、血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。スルホニルウレア剤、インスリン製剤又はGLP-1受容体作動薬の減量を検討すること。
スルホニルウレア剤 ビグアナイド薬 チアゾリジン薬 DPP-4阻害薬 α-グルコシダーゼ阻害薬 速効型インスリン分泌促進薬 GLP-1受容体作動薬 インスリン製剤 等
血糖降下作用が増強される。
血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。
β-遮断薬 サリチル酸系薬剤 MAO阻害薬 フィブラート系薬剤 等
アドレナリン 副腎皮質ホルモン 甲状腺ホルモン 等
血糖降下作用が減弱される。
必要に応じ利尿薬の用量を調整するなど注意すること。
ループ利尿薬 サイアザイド系利尿薬 等
利尿作用が増強される。
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害薬との併用時にはブドウ糖を投与すること。 , , , ,
低血糖（1.0% ）
腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）があらわれ、敗血症（敗血症性ショックを含む）に至ることがある。 ,
腎盂腎炎（0.1%）、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）（頻度不明）、敗血症（頻度不明）
口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されている。 , , ,
ケトアシドーシス（糖尿病性ケトアシドーシスを含む）があらわれることがある。
ケトアシドーシス（頻度不明）
下痢、胃食道逆流性疾患、腹痛、腹部膨満
性器カンジダ症、尿路感染、性器感染
血中ケトン体増加、尿中β2ミクログロブリン増加、尿中白血球陽性、尿中アルブミン陽性
CRP増加、白血球数増加、ヘマトクリット増加、ヘモグロビン増加、尿中ケトン体陽性、尿細菌検査陽性、尿中血陽性、尿中蛋白陽性、尿中赤血球陽性、NAG増加
本剤の作用機序により、本剤服用中は尿糖陽性、血清1,5-AG（1,5-アンヒドログルシトール）低値を示す。尿糖、血清1,5-AGの検査結果は、血糖コントロールの参考とはならないので注意すること。
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
薬剤交付時の注意
雌雄ラットに本剤4、20、100mg/kg/日を104週間反復経口投与したがん原性試験において、雄に100mg/kg/日（最大臨床推奨用量（1日1回5mg）を投与した場合の曝露量（AUC）の約18倍）を投与したとき、副腎に褐色細胞腫、精巣に間細胞腫及び腸間膜リンパ節に血管腫瘍の発生頻度増加が認められた。
健康成人男性にルセオグリフロジン2.5mgを空腹時単回経口投与したときの血漿中未変化体及び活性代謝物M2の濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった 。
単回投与
2型糖尿病患者にルセオグリフロジン2.5mg又は5mgを1日1回7日間反復経口投与したときの未変化体の薬物動態パラメータは以下のとおりであった。なお、投与7日目のAUC から算出した活性代謝物M2の未変化体に対するモル比は、2.5mg及び5mg投与においてそれぞれ14.0及び14.8%であった 。
反復投与
健康成人男性（9例）にルセオグリフロジン2.5mgを空腹時、朝食5分前（食前）又は朝食30分後（食後）に単回経口投与したとき、C 及びAUC の幾何平均値の比とその90%信頼区間は、食後/食前で0.790［0.670, 0.933］及び0.986［0.958, 1.01］、空腹時/食前で0.922［0.781, 1.09］及び0.980［0.953, 1.01］、食後/空腹時で0.857［0.726, 1.01］及び1.01［0.977, 1.04］、食前/空腹時で1.08［0.919, 1.28］及び1.02［0.991, 1.05］であった 。
食事の影響
ヒト血漿における蛋白結合率は、50～5000ng/mLの範囲で96.0～96.3%であった （ 、超遠心法）。
蛋白結合率
健康成人男性にルセオグリフロジンを経口投与したときの血漿及び尿中の主要代謝物として、 -脱エチル体（M2）、エチル基末端の水酸化ののち酸化されたカルボン酸体（M17）、ルセオグリフロジンのグルクロン酸抱合体（M8）及びM2のグルクロン酸抱合体（M12）が認められた 。なお、M2はSGLT2阻害作用を有する活性代謝物であり、ヒトSGLT2を介したグルコース取り込み活性（SGLT2過剰発現細胞）に対する未変化体及びM2の50%阻害濃度（IC 値）は、それぞれ2.26及び4.01nmol/Lであった （ ）。 ルセオグリフロジンの代謝には主としてCYP3A4/5、4A11、4F2、4F3B及びUGT1A1が関与することが示された （ ）。 ルセオグリフロジンはCYP2C19に対して弱い阻害作用（IC 値：58.3μmol/L）を示したが、CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2D6、2E1及び3A4に対する阻害作用は示さなかった（IC ＞100μmol/L） （ ）。ルセオグリフロジンはCYP1A2及び2B6を誘導せず、CYP3A4に対し弱い誘導作用を示したが （ ）、2型糖尿病患者において尿中6β-ヒドロキシコルチゾール濃度を指標として検討した結果、CYP3A4を誘導しなかった （外国人のデータ）。
健康成人男性（9例）にルセオグリフロジン2.5mgを空腹時単回経口投与したとき、投与後72時間までの未変化体の尿中排泄率（平均値）は4.47%であった 。 ルセオグリフロジンはP-糖蛋白質（P-gp）の基質であったが、乳がん耐性蛋白質（BCRP）、有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP1B1、OATP1B3）、有機アニオントランスポーター（OAT1、OAT3）及び有機カチオントランスポーター（OCT2）の基質ではなかった。また、ルセオグリフロジンはOATP1B3に対し弱い阻害作用（IC 値：93.1μmol/L）を示したが、P-gp、BCRP、OATP1B1、OAT1、OAT3及びOCT2に対する阻害作用は示さなかった（IC ＞100μmol/L） （ ）。
腎機能障害を伴う2型糖尿病患者及び正常腎機能を有する2型糖尿病患者にルセオグリフロジン5mgを単回経口投与したとき、C は腎機能の低下に伴い低下する傾向を示した 。
腎機能障害者
中等度までの肝機能障害者及び正常肝機能を有する被験者にルセオグリフロジン5mgを単回経口投与したとき、C は正常肝機能を有する被験者と比較して中等度肝機能障害者で約23%低下した 。
肝機能障害者
高齢者（65歳以上の男女24例）にルセオグリフロジン5mgを単回経口投与したときのC 及びAUC （平均値±標準偏差）は256±63.6ng/mL及び2050±307ng・h/mLであり 、別試験での検討から20～40歳の健康成人男性（8例）にルセオグリフロジン5mgを単回経口投与したときのC 及びAUC は205±53.5ng/mL及び1930±290ng・h/mLであった 。
高齢者
健康成人男性にルセオグリフロジンと各種薬剤を併用投与した場合、薬物動態パラメータへの影響は以下のとおりであった 。
副作用発現割合は2.5mg群で16.1%（9例/56例）、5mg群で16.7%（9例/54例）であった。主な副作用は2.5mg群で頻尿8.9%（5例/56例）、尿中アルブミン陽性及び口渇各3.6%（2例/56例）、尿中ケトン体陽性1.8%（1例/56例）であり、5mg群で頻尿5.6%（3例/54例）、尿中β2ミクログロブリン増加3.7%（2例/54例）、尿中アルブミン陽性及び尿中ケトン体陽性各1.9%（1例/54例）であった 。なお、低血糖症の副作用発現割合は、プラセボ投与群、ルセオグリフロジン1mg、2.5mg、5mg、10mg投与群いずれの群においても0%（57例、55例、56例、54例、58例中0例）であった 。
副作用発現割合はルセオグリフロジン投与群で7.6%（6例/79例）で、発現した副作用は頻尿2.5%（2例/79例）、遊離脂肪酸増加、血中ケトン体増加、低血糖症、多尿、陰部そう痒症各1.3%（1例/79例）であった 。なお、低血糖症の副作用発現割合は、プラセボ投与群で0%（0例/79例）、ルセオグリフロジン投与群で1.3%（1例/79例）であった 。
食事・運動療法にて血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者（158例）を対象に、ルセオグリフロジン2.5mg又はプラセボを1日1回24週間朝食前に経口投与した。結果は次表のとおりであった 。
食事・運動療法にて血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者（280例）を対象に、ルセオグリフロジン1mg、2.5mg、5mg、10mg又はプラセボを1日1回12週間朝食前に経口投与した。結果は次表のとおりであった 。
食事・運動療法にて血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者（299例）を対象に、ルセオグリフロジン2.5mg又は5mg（増量時）を1日1回52週間朝食前に経口投与した［投与開始時HbA1c（NGSP値）：7.67±0.66%］。ルセオグリフロジンは投与開始初期よりHbA1c（NGSP値）を低下させ、52週時における投与開始時からのHbA1c（NGSP値）変化量（平均値（両側95%信頼区間））は－0.50（－0.6, －0.4）%であり、52週にわたって安定した血糖コントロールが得られた 。 副作用発現割合は16.7%（50例/299例）であり、その主な副作用は、便秘及び頻尿各3.0%（9例/299例）、口渇1.7%（5例/299例）、尿中β2ミクログロブリン増加及び低血糖症各1.3%（4例/299例）、尿中アルブミン陽性及び血中ケトン体増加各1.0%（3例/299例）であった 。
プラセボ対照二重盲検比較試験（検証試験/第Ⅲ相試験/国内）
プラセボ対照二重盲検比較試験（用量設定試験/後期第Ⅱ相試験/国内）
単独療法
長期投与試験（第Ⅲ相試験/国内）
低血糖症の副作用発現割合は、6.6%（5例/76例）であった 。
低血糖症の副作用発現割合は、スルホニルウレア剤併用時：8.7%（13例/150例）、ビグアナイド薬併用時：2.6%（3例/117例）、チアゾリジン薬併用時：2.1%（2例/95例）、DPP-4阻害薬併用時：0.9%（1例/111例）、速効型インスリン分泌促進薬併用時：1.7%（1例/59例）であった。α-グルコシダーゼ阻害薬との併用では低血糖症は認められなかった 。
低血糖症の副作用発現割合は、プラセボ投与群で10.8%（8例/74例）、ルセオグリフロジン投与群で18.9%（30例/159例）であった 。 16週間の二重盲検期にルセオグリフロジン併用群に割り付けられ、36週間の非盲検期に移行し、52週間継続投与（5mgへの増量を含む）した症例において、HbA1c（NGSP値）の変化量（平均値（両側95%信頼区間））は－1.00（－1.1, －0.9）%であった 。 低血糖症の副作用発現割合は、52週間ルセオグリフロジン併用投与群で29.6%（47例/159例）であった 。
食事・運動療法及びGLP-1受容体作動薬の単独療法にて血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者（76例）を対象に、ルセオグリフロジン2.5mg又は5mg（増量時）を1日1回52週間朝食前に経口投与した。結果は次表のとおりであった 。
食事・運動療法及びインスリン療法にて血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者（233例）を対象に、ルセオグリフロジン2.5mg又はプラセボを1日1回16週間朝食前に経口投与した。結果は次表のとおりであった 。
食事・運動療法及び経口血糖降下薬の単独療法［スルホニルウレア剤（150例）、ビグアナイド薬（117例）、チアゾリジン薬（95例）、α-グルコシダーゼ阻害薬（105例）、DPP-4阻害薬（111例）、速効型インスリン分泌促進薬（59例）］にて血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象に、ルセオグリフロジン2.5mg又は5mg（増量時）を1日1回52週間朝食前に経口投与した。結果は次表のとおりであった 。
GLP-1受容体作動薬との併用長期投与試験（製造販売後臨床試験/国内）
インスリン製剤との併用長期投与試験（製造販売後臨床試験/国内）
併用療法
経口血糖降下薬との併用長期投与試験（第Ⅲ相試験/国内）
投与52週時における 投与前からの変化量
24週間の二重盲検期にルセオグリフロジン投与群に割り付けられ、28週間の非盲検期に移行し、52週間継続投与（5mgへの増量を含む）した症例において、HbA1c（NGSP値）変化量（平均値（両側95%信頼区間））は－0.30（－0.4, －0.2）%であった 。 副作用発現割合は52週間ルセオグリフロジン投与群で25.3%（24例/95例）であり、その主な副作用は便秘5.3%（5例/95例）、頻尿4.2%（4例/95例）、低血糖症4.2%（4例/95例）、膀胱炎、尿中β2ミクログロブリン増加、血中ケトン体増加、脳梗塞各2.1%（2例/95例）であった 。
中等度の腎機能障害（eGFRが30mL/min/1.73m 以上59mL/min/1.73m 以下）を伴う2型糖尿病患者（145例）を対象に、ルセオグリフロジン2.5mg又はプラセボを1日1回24週間朝食前に経口投与した。結果は次表のとおりであった 。
腎機能障害患者における有効性試験（第Ⅲ相試験/国内）
ヒトSGLT2を介したグルコース取り込み活性（SGLT2過剰発現細胞）を選択的に阻害した（Ki値：1.1nmol/L） （ ）。
SGLT2阻害作用
尿糖排泄作用
肥満2型糖尿病モデル（Zucker Fattyラット及びdb/dbマウス）において、単回経口投与により尿糖排泄量（投与後8又は24時間）を増加させた 。また、非肥満2型糖尿病モデル（GKラット）において、20週間の混餌投与により尿糖排泄量（投与後24時間）を増加させた 。
2型糖尿病患者を対象に、ルセオグリフロジン2.5mg、5mg又はプラセボを1日1回7日間朝食前に経口投与した。ルセオグリフロジンはプラセボに比べ投与後24時間までの尿糖排泄量を増加させた 。
血糖降下作用
肥満2型糖尿病モデル（Zucker Fattyラット）において、単回経口投与により糖負荷後の血糖値上昇を抑制した 。また、肥満2型糖尿病モデル（db/dbマウス）において、4週間の1日1回反復経口投与により糖化ヘモグロビンのベースラインからの変化量を低下させた 。さらに、非肥満2型糖尿病モデル（GKラット）において、20週間の混餌投与により糖化ヘモグロビン値を低下させた 。
2型糖尿病患者を対象に、ルセオグリフロジン2.5mg、5mg又はプラセボを1日1回7日間朝食前に経口投与した。ルセオグリフロジンはプラセボに比べ朝食、昼食及び夕食の各食後4時間における血糖値AUC、並びに空腹時血糖値を改善させた 。
腎臓の近位尿細管においてグルコースの再吸収を担うナトリウム-グルコース共輸送体2（sodium glucose cotransporter 2; SGLT2）の活性を阻害し、血中の過剰なグルコースを尿中に排泄することで血糖値を低下させる 。
（2 ,3 ,4 ,5 ,6 ）-2-｛5-［（4-Ethoxyphenyl）methyl］-2-methoxy-4-methylphenyl｝-6-（hydroxymethyl）thiane-3,4,5-triol hydrate
白色の粉末である。 , -ジメチルホルムアミドに極めて溶けやすく、アセトニトリル、メタノール又はエタノール（99.5）にやや溶けにくく、水にほとんど溶けない。光によって徐々に微黄白色となる。
重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡の患者[輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない。]
重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者[インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。]
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
PTP 100錠［10錠×10］ PTP 140錠［14錠×10］ PTP 500錠［10錠×50］ プラスチックボトル 500錠［バラ］
〈ルセフィ錠2.5mg〉
PTP 100錠［10錠×10］ PTP 140錠［14錠×10］
〈ルセフィ錠5mg〉
社内資料：健康成人を対象とした臨床薬理試験（2014年3月24日承認、CTD 2.7.6.3）［T26A001］
社内資料：腎機能障害を伴う2型糖尿病患者を対象とした臨床薬理試験（2014年3月24日承認、CTD 2.7.6.7）［T26C010］
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社内資料：高齢者を対象とした臨床薬理試験（2014年3月24日承認、CTD 2.7.6.6）［T26A002］
社内資料：フロセミドとの薬物相互作用試験（2014年3月24日承認、CTD 2.7.6.15）［T26A010］
社内資料：ヒドロクロロチアジドとの薬物相互作用試験（2014年3月24日承認、CTD 2.7.6.16）［T26A011］
Seino Y, et al. : Curr Med Res Opin. 2014 ; 30 : 1231-1244
社内資料：プラセボ対照二重盲検比較試験：用量設定試験（2014年3月24日承認、CTD 2.7.6.19）［T26C001］
Seino Y, et al. : Curr Med Res Opin. 2014 ; 30 : 1245-1255
Seino Y, et al. : J Diabetes Investig. 2015 ; 6 : 443-453
社内資料：グリメピリドとの併用長期投与試験（2014年3月24日承認、CTD 2.7.6.21）［T26C004］
社内資料：経口血糖降下薬との併用長期投与試験（2014年3月24日承認、CTD 2.7.6.24）［T26C005］
社内資料：インスリン製剤との併用長期投与試験［T26C015］
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社内資料：SGLT1に対する阻害作用（2014年3月24日承認、CTD 2.6.2.2）［T26P002］
社内資料：db/dbマウスにおける尿糖排泄作用（2014年3月24日承認、CTD 2.6.2.2）［T26P006］
社内資料：GKラットにおける抗糖尿病作用（2014年3月24日承認、CTD 2.6.2.2）［T26P009］
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乳糖水和物 結晶セルロース デンプングリコール酸ナトリウム ヒドロキシプロピルセルロース ステアリン酸マグネシウム ヒプロメロース 酸化チタン マクロゴール400 カルナウバロウ 軽質無水ケイ酸
1錠中ルセオグリフロジンとして
2.5mg
ルセオグリフロジン水和物
5mg
2型糖尿病
効能又は効果
効能又は効果に関連する注意
本剤は2型糖尿病と診断された患者に対してのみ使用し、1型糖尿病の患者には投与をしないこと。
本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。
重度の腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎不全患者では本剤の効果が期待できないため、投与しないこと。 , ,
中等度の腎機能障害のある患者では本剤の効果が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断すること。 , , ,
通常、成人にはルセオグリフロジンとして2.5mgを1日1回朝食前又は朝食後に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら5mg 1日1回に増量することができる。
用法及び用量
本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。 ,
本剤投与中は、血糖値等を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、3ヵ月投与しても効果が不十分な場合には、より適切な治療法への変更を考慮すること。
本剤投与により、血清クレアチニンの上昇又はeGFRの低下がみられることがあるので、腎機能を定期的に検査するとともに、腎機能障害患者における治療にあたっては経過を十分に観察すること。 , ,
尿路感染及び性器感染を起こし、腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）、敗血症等の重篤な感染症に至ることがある。十分な観察を行うなど尿路感染及び性器感染の発症に注意し、発症した場合には適切な処置を行うとともに、状態に応じて休薬等を考慮すること。尿路感染及び性器感染の症状及びその対処方法について患者に説明すること。 ,
本剤の利尿作用により多尿・頻尿がみられることがある。また、体液量が減少することがあるので、適度な水分補給を行うよう指導し、観察を十分に行うこと。脱水、血圧低下等の異常が認められた場合は、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。特に体液量減少を起こしやすい患者（高齢者や利尿剤併用患者等）においては、脱水や糖尿病性ケトアシドーシス、高浸透圧高血糖症候群、脳梗塞を含む血栓・塞栓症等の発現に注意すること。 , , ,
患者に対し、以下の点を指導すること。
悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等の症状が認められた場合には、血中又は尿中ケトン体測定を含む検査を実施すること。異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
本剤の作用機序である尿中グルコース排泄促進作用により、血糖コントロールが良好であっても脂肪酸代謝が亢進し、ケトーシスがあらわれ、ケトアシドーシスに至ることがある。著しい血糖の上昇を伴わない場合があるため、以下の点に留意すること。
特に、インスリン分泌能の低下、インスリン製剤の減量や中止、過度な糖質摂取制限、食事摂取不良、感染症、脱水を伴う場合にはケトアシドーシスを発現しやすいので、観察を十分に行うこと。
本剤投与による体重減少が報告されているため、過度の体重減少に注意すること。
排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の症状を呈する患者においては、その治療を優先するとともに他剤での治療を考慮すること。
低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること。
低血糖を起こすおそれのある以下の患者又は状態
症状を悪化させるおそれがある。 ,
尿路感染、性器感染のある患者
本剤の利尿作用により脱水を起こすおそれがある。 , ,
脱水を起こしやすい患者（血糖コントロールが極めて不良の患者、高齢者、利尿剤併用患者等）
投与しないこと。本剤の効果が期待できないため。 , ,
重度の腎機能障害（eGFRが15mL/min/1.73m 以上29mL/min/1.73m 以下）のある患者又は透析中の末期腎不全患者
投与の必要性を慎重に判断すること。本剤の効果が十分に得られない可能性がある。 , , ,
中等度の腎機能障害（eGFRが30mL/min/1.73m 以上59mL/min/1.73m 以下）のある患者
重度の肝機能障害のある患者は臨床試験では除外されている。
重度の肝機能障害（Child-Pugh分類 Class C）のある患者
妊婦又は妊娠している可能性のある女性にはインスリン製剤等を使用することとし、本剤は投与しないこと。本剤の動物実験（ラット）において、妊娠動物に150mg/kg/日（最大臨床推奨用量（1日1回5mg）を投与した場合の曝露量（AUC）の約47倍）以上を経口投与した場合に、母動物の体重低下に起因した骨格変異、骨化遅延又は心室中隔膜部欠損が報告されている。類薬の動物実験（ラット）で、ヒトの妊娠中期及び後期にあたる幼若動物への曝露により、腎盂及び尿細管の拡張が報告されている。また、本剤の動物実験（ラット）で胎児への移行が報告されている。
授乳中の女性には本剤投与中は授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。
脱水の発現に注意すること。高齢者は脱水を起こしやすく、また、脱水症状（口渇等）の認知が遅れるおそれがある。 ,